科学家正在利用人类基因组的"暗物质"来帮助治疗癌症

在瑞士，癌症是导致死亡的第二大原因。非小细胞肺癌(NSCLC)是造成最多死亡的癌症形式，而且大部分仍然无法治愈。不幸的是，只有一小部分患者在转移阶段长期存活，即使是最近批准的治疗方法也只能延长患者的生命几个月。因此，研究人员正在寻找创新的癌症治疗方法。

来自伯尔尼大学和英塞尔医院的研究人员在最近发表在《细胞基因组学》杂志上的一项研究中确定了这种癌症类型的药物开发新目标。

基因组中的暗物质

他们在被称为"长非编码RNA(核糖核酸)"(lncRNAs)的不甚了解的一类基因中寻找新目标。LncRNAs在"暗物质"或非蛋白编码DNA中含量丰富，构成了人类基因组的绝大部分。人类基因组包括大约20000个"经典"蛋白质编码基因，但它们在100000个lncRNAs面前相形见绌，99%的lncRNAs的生物学功能仍然未知。

正如长非编码RNAs这个名字所暗示的那样，与信使RNAs(mRNAs)不同，它们不编码蛋白质的构建计划。与mRNAs一样，lncRNAs的构建指令包含在细胞的DNA中。

一个新的工具确定了潜在的目标

为了研究lncRNAs在NSCLC中的作用，研究人员首先分析了公开可用的数据集，观察哪些lncRNAs存在于NSCLC中。这一分析得出了一个超过800个lnRNAs的名单，研究人员希望调查其对NSCLC细胞的重要性。为了进行这项调查，他们开发了一个筛选系统，通过删除DNA中的部分构建指令来阻止所选lncRNAs的产生。

研究人员将他们的筛选系统应用于来自患者的两个NSCLC细胞系，并观察了对所选lncRNA的抑制如何影响癌细胞的所谓"标志"。特征是有助于疾病进展的细胞行为。增殖、转移形成和治疗抵抗。"评估三种不同的癌症标志的好处是，我们有一个全面的观点，但也有来自不同实验的大量数据，我们需要从中得出一个对非小细胞肺癌很重要的长非编码RNA的单一列表，"领导NCCR RNA与疾病资助项目的伯尔尼大学助理教授Rory Johnson说。该分析最终产生了一份名单，在所调查的800多个候选lncRNAs中，有80个对非小细胞肺癌很重要的高置信度候选lncRNAs。研究人员从这80个中挑选出几个lncRNAs进行后续实验。

用一个短的RNA来摧毁一个长的RNA

研究人员在这些后续实验中使用了一种方法，该方法不在DNA水平上起作用，而是在lncRNA产生后针对它们。为此，研究人员使用了被称为反义寡核苷酸(ASO)的化学合成的小RNA，它与它们所针对的lncRNA结合并导致其降解。值得注意的是，有几种ASO被批准用于治疗人类疾病，尽管还没有用于癌症。

这些后续实验表明，对于大多数被选中的lnRNAs，ASO对它们的破坏抑制了细胞培养中的癌细胞分裂。重要的是，同样的处理方法对非癌症肺细胞几乎没有产生任何影响，这些细胞也不会受到癌症治疗的伤害。在NSCLC的三维模型中，它比细胞培养更接近肿瘤，用ASO抑制单一lncRNA使肿瘤生长减少一半以上。共同第一作者Taisia Polidori说："我们非常惊讶地看到反义寡核苷酸能够在不同的模型中很好地抑制肿瘤的生长，"她在伯尔尼大学从事该项目，作为其博士论文研究的一部分。

疗法开发和应用于其他肿瘤类型

研究人员正在继续他们在临床前癌症模型中的研究，并考虑与现有公司合作或创建一个创业公司，以开发治疗病人的药物。关于其他癌症，共同第一作者、伯尔尼大学的博士后Roberta Esposito。"就像一个可以很容易地重新定位以研究空间的不同部分的望远镜，我们的方法很容易适应以揭示其他癌症类型的新的潜在治疗类型"。Esposito博士现在将应用"望远镜"来确定结直肠癌的新目标。为此，她得到了伯尔尼大学医学系由Béactrice Ederer-Weber基金会捐赠的资金。

NCCR RNA & Disease - RNA在疾病机制中的作用

NCCR RNA & Disease - RNA生物学在疾病机制中的作用研究生命中非常重要的一类分子。RNA(核糖核酸)，它对许多重要的过程是至关重要的，其功能比最初假设的要复杂得多。例如，在一个特定的细胞中，RNA定义了特定基因被激活或不被激活的条件。如果这个基因调控过程的任何部分出现故障或运行不畅，就会导致心脏病、癌症、脑部疾病和代谢紊乱。NCCR汇集了研究RNA生物学不同方面的瑞士研究小组。通过研究哪些调节机制在疾病中失调，NCCR发现了新的治疗目标。

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