| 来源：cnBeta | 2022-06-06 15:29:00 |
根据美国国家老龄化研究所的数据，阿尔茨海默病是导致老年人痴呆的最常见原因，也是美国的第七大死因。它是一种使人虚弱的渐进性疾病并慢慢地破坏认知功能和记忆。 淀粉样蛋白级联假说是关于阿尔茨海默氏病如何形成的一个主要理论。
现在，新的研究结果指向了一个新的方向。一项对小鼠的新研究显示，在阿尔茨海默病中出现的充满碎片的斑块堆积之前脑细胞就已经出现了故障。 该领域几十年来一直认为，这种含有蛋白质淀粉样β的斑块在细胞外堆积是走向阿尔茨海默病中观察到的大脑损伤的关键第一步。由纽约大学格罗斯曼医学院和内森-克莱恩研究所的研究人员领导的这项新研究挑战了这一观点，即所谓的淀粉样蛋白级联假说。
最新的研究结果反而认为，阿尔茨海默病特有的神经元损伤在细胞内扎根，而且远在这些线状淀粉样斑块完全形成并在大脑中凝结之前。
该研究于6月2日作为封面文章发表在《Nature Neuroscience》上，该研究将在小鼠中观察到的发生阿尔茨海默病的根源功能障碍追溯到脑细胞的溶酶体。这些是每个细胞内的小囊，其充满了酸性酶，另外还参与日常细胞反应以及疾病产生的代谢废物的常规分解、清除和回收。研究人员指出，溶酶体也是在细胞自然死亡时分解和处理细胞自身部件的关键。
作为研究的一部分，研究人员跟踪了完整小鼠细胞溶酶体内酸的活动，结果发现有所减少，这是因为细胞在疾病中受伤。纽约大学朗格尼健康中心和Nahan Kline开发的成像测试显示，某些脑细胞溶酶体变得更大，这是因为它们跟所谓的自噬空泡融合，里面充满了未能被分解的废物。这些自噬空泡还含有早期形式的淀粉样β。
在受损最严重、注定要提前死亡的神经元中，空泡以“花状”模式聚集在一起，从细胞的外膜中凸出并在每个细胞的中心或细胞核周围聚集。淀粉样β的积累则在细胞内形成丝状物，这是阿尔茨海默病的另一个标志。事实上，研究人员在一些受损的神经元内观察到几乎完全成形的斑块。
“我们的研究结果首次将在阿尔茨海默病中观察到的神经元损伤归结为脑细胞溶酶体内部的问题，在那里淀粉样蛋白β首先出现，”这项研究的首席调查员Ju-Hyun Lee博士说道，“以前，工作假设大多把在阿尔茨海默病中观察到的损害归因于淀粉样蛋白在脑细胞外堆积后出现的情况，而不是在之前和来自神经元内部。”
研究人员Ralph Nixon指出：“这一新证据改变了我们对阿尔茨海默病如何进展的基本认识;它也解释了为什么那么多旨在清除淀粉样斑块的实验性疗法未能阻止疾病的进展，因为在斑块在细胞外完全形成之前脑细胞就已经残缺不全了。”
纽约大学朗格尼分校精神病学系和细胞生物学系教授、内森克莱恩老年痴呆症研究中心主任Nixon说道：“我们的研究表明，未来的治疗方法应侧重于逆转溶酶体功能障碍和重新平衡大脑神经元内的酸水平。”
研究人员指出，他们已经在研究实验性疗法以治疗他们研究中观察到的溶酶体问题。
据悉，纽约大学朗格尼团队最近的一项研究(4月发表于《Science Advances》)将细胞废物处理问题的一个原因归结为一个名为PSEN1的基因。该基因长期以来一直被认为是导致阿尔茨海默病的原因，但它在导致该疾病方面的其他作用直到现在才变得清晰。
另外，他们最近的工作还表明，阿尔茨海默病的PSEN1小鼠模型中的神经元损伤可以通过恢复溶酶体中适当的酸含量而得到逆转。
这项工作属于美国专利9,265,735的范围，该专利涉及基于逆转溶酶体去酸化(废物堆积的根本原因)的阿尔茨海默病疗法。该专利的条款和条件正在按照卫生系统的政策进行管理。
而根据美国国家老龄化研究所的数据，超过600万美国人--其中大部分是65岁或以上的人--患有痴呆症，即由于阿尔茨海默氏病而导致的思维、记忆和推理能力的逐渐丧失。
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