研究揭示促甲状腺激素释放激素识别和激活其受体的分子机制

来源：中科院 | 2022-04-07 16:55:05

甲状腺激素是人体重要的调节代谢激素，其体内合成受到多重调控，而下丘脑合成的促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH)能作用于垂体，最终影响甲状腺激素的合成和释放。

激素与相应的受体结合形成复合物，能将激素信号转化为细胞内的信号，从而实现其调控功能。此类调控是多层次的，下丘脑是内分泌系统的最高中枢，垂体是第二级，而第三级靶腺包含甲状腺、肾上腺皮质、性腺等。其中下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素TRH是一种由焦谷氨酸-组氨酸-脯氨酸组成的三肽，可以促进垂体前叶细胞分泌促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)，调节甲状腺功能(图1a)。当血液中甲状腺素浓度升高到一定水平时，甲状腺素也可反馈抑制TRH和TSH的分泌。TRHR主要表达在垂体，通过PKC-MAPK通路发挥作用，而TRHR的多个关键基因的突变会影响其与TRH结合，从而造成中枢性甲状腺功能减退以及家族性甲状腺功能疾病。临床上，作为TRH类似物的他替瑞林(Taltirelin)在日本已经获准用于治疗脊髓小脑变性疾病(SCD)，这类疾病的症状包括共济失调(运动失调)、帕金森病症状、自律神经症状以及小脑萎缩症状等。然而，由于TRH与其受体复合物等关键结构的缺失，有关TRH识别TRHR的模式，以及TRHR激活机制等关键问题尚未解决，这给理解TRH的作用机制以及开发靶向TRHR的药物带来挑战。

4月1日，中国科学院上海药物研究所徐华强/徐有伟团队在Cell Research上，发表了题为Structural insights into ligand binding and activation of the human thyrotropin releasing hormone receptor的研究成果。该成果报道了促甲状腺激素释放激素受体(thyrotropin-releasing hormone receptor, TRHR)结合内源TRH，以及Gq蛋白信号复合体的近原子分辨率结构，揭示了其独特的配体识别和激活的分子机制。

科研人员利用冷冻电镜解析了TRHR结合TRH，以及下游Gq蛋白复合物的结构，分辨率为3.1埃(图1b, c)。结合配体结合和细胞功能分析，研究揭示了TRH和TRHR结合口袋的精确结合模式(图d-f)，分析了受体关键残基在TRH基团识别中的关键作用，并阐明了TRH激活受体的作用机制(图1g)。此外，研究还从结构角度解释了TRHR的突变导致疾病的原因。该工作为理解TRH识别和激活TRHR机制提供了精准的结构模型，也为靶向TRHR的药物设计提供了新机遇。

研究中的冷冻电镜数据在上海市高峰电镜中心收集。研究工作得到国家自然科学基金委员会、科技部重大专项，以及上海市市级科技重大专项等项目的资助。